T細胞醒來！殺敵去！

免疫治療的今、昔與未來

文 / 胡涵婷醫師 (血液與腫瘤內科)

　　腫瘤醫學界最近二、三年來的發燒話題－免疫檢查哨抑制劑（immune checkpoint inhibitors），在五月底於芝加哥揭開的美國腫瘤醫學會年會登上新高。似乎任何傳統癌症治療方法－手術、放射線治療、化學治療，無法治癒的病，都有以免疫檢查哨抑制劑有效控制的一線希望。

治癌長路看到隧道口的光

　　什麼是免疫治療？為什麼它點燃熱情？我們在治癌的漫漫長路上，是否真的終於看到隧道口的光？

　　筆者在美國重新接受住院醫師訓練時，親眼見證了癌症如何以野火燎原的攻勢，掠奪免疫機制被壓抑的病人的生命。我的訓練醫院內科副主任十多年前診斷早期大腸癌，開刀治癒了。後來，他因為一種罕見的膽道疾病造成肝衰竭，接受肝臟移植。雖然移植成功，他沉寂了超過十年的大腸癌，卻因為預防肝移植排斥所必須服用的免疫抑制劑，來勢洶洶地復發了。大腸癌細胞侵佔他的肺、骨頭以及甫移植的肝臟；短短三個月內，他就離開人世。這個活生生的例子告訴我們，人體有高度有效的控制癌細胞的免疫機制。當免疫機制崩潰或削弱時，癌症往往就一發不可收拾。

　　類似的故事實例與科學證據，比比皆是，一再說明了癌症與免疫機制的重要相關性。

免疫檢查哨抑制劑喚醒T細胞

　　2013年12月，舉世聞名的「科學（Science）」雜誌封面選擇－癌症免疫治療－為當年科學界最重大的突破；副標題則是「T細胞出擊」。以加強人體本來就具備的免疫機制來控制癌症，並不是嶄新的想法，事實上，科學界已經持續努力了數十年了，卻一直沒有太大的突破，包括樹突細胞治療法（dendritic cell therapy），腫瘤疫苗（tumor vaccine）等等，都無法交出令人興奮或信服的成績單。科學雜誌所指的突破，主要就是免疫檢查哨抑制劑在癌症治療的功效。它是如何有別於其他的免疫療法呢？樹突細胞療法，或腫瘤疫苗注射寄望於因著這樣的做法，發動一連串免疫系統的全面反應，來達到控制腫瘤的效果，卻往往靜寂地聽不到一點回聲。

　　免疫檢查哨抑制劑則是針對有殺傷腫瘤細胞能力的T 細胞，讓它們甦醒，甚至不朽。如果說樹突細胞療法及腫瘤疫苗是教戰守策，癌細胞卻不見得依我們想像的劇本上演。而免疫檢查哨抑制劑則是裝備、增長實地做戰的步兵。這樣直攻戰場前線的策略，似乎總算敲對了免疫治療的門。

 

癌細胞狡猾地躲過免疫系統

　　無疑的，人體的免疫系統是極其繁複的。它保護我們免於感染的傷害，也清除因各式各樣原因造成病變的細胞。也就是說，免疫系統除了在各種傳染病的防禦上扮演重要角色之外，也能偵測有基因突變、分化異常的癌細胞。一般而言，免疫系統具有辨別敵我的能力，就有如兩軍交鋒，總是至少有不同的軍裝，分辨敵我。但是，忙碌緊張的戰場上，不免會發生friendly fire，不小心誤殺無辜。聰明的免疫系統有一套防範「過熱、過度」反應的措施，才不會誤傷了它原來想要保衛的同胞－也就是身體的正常組織。這套細統已經漸漸地被科學家發現出來，統稱為免疫檢查哨（immune checkpoint）。其作用就是在制衡免疫反應，以免傷及無辜。

　　科學家們也發現，原來狡猾的癌細胞（有許多基因突變、分化異常，應該會被免疫系統偵測清除的細胞）也發展出各種機制來躲過免疫系統的監管。例如，在免疫檢查哨的系統中，有防止T細胞過度繁衍的PD-1, PD-L1, PD-L2（program cell death receptor, and its ligands）交互作用。某些癌細胞會製造大量的PD-L1，使得T 細胞未戰先亡。

三個上市的免疫檢查哨抑制劑

　　病理學家們也發現，腫瘤組織內有豐富T 細胞浸潤的病人，比腫瘤組織內沒有T 細胞浸潤的病人，存活的時間明顯的增長。這些直接與間接的科學證據，指出強化腫瘤組織內T 細胞的作用，可能會達到良好的以免疫機制清除、或控制癌細胞的效果。免疫檢查哨抑制劑（immune checkpoint inhibitors）就是依據這樣的理論、想法而設計的「標靶藥」。

　　在過去十五年左右，科學家對免疫檢查哨抑制劑鍥而不捨的研究，總算有了成果。特別是對於癌症醫師過去束手無策的轉移性黑色素瘤，以免疫檢查哨抑制劑治療有非常好的成績。目前已經上市的免疫檢查哨抑制劑有三個－Ipilimumab （anti-CTLA4），Pembrolizumab（anti-PD-1），Nivolumab（anti-PD-1）。它們在單獨使用於轉移性黑色素瘤時，有20－40％的控制率；更令人興奮的是，不同於傳統化學治療（短完全無效，或短暫緩解後又復發、惡化），免疫檢查哨抑制劑的療效是持久的。早期參與Ipilimumab 臨床試驗的轉移性黑色素瘤病人已追蹤超過十年，大約20％長期存活！雖然20％聽起來不算什麼，這對一個過去很少病人能存活超過兩年的病而言，是令人興奮、感動的。它也驗證、傳遞一個重要的科學訊息，那就是免疫反應是有記憶能力的；一旦適當地發動後，會持續地作用。

對不同癌症我們仍沒有通盤了解

　　今年在美國癌症醫學會年會的重要報告之一，是比較Ipilimumab ，Nivolumab單獨使用，或合併使用，在轉移性黑色素瘤第一線治療上的成效。結果顯示合併用藥使腫瘤縮小30％以上的機率超過五成，相較於Ipilimumab 約兩成，Nivolumab約四成的成績。雖然免疫檢查哨抑制劑的副作用多數是輕微的，合併用藥時，的確有副作用增加的疑慮。學會中，對於如何選擇合適的病人，合適的治療（單一用藥，或合併治療）也多有思考、討論。

　　就免疫檢查哨抑制劑的作用機轉而言，它們似乎可以用來治療所有的癌症。但是理論與事實總是不一定相符合。倒不是理論錯了，而是我們對各種不同癌症的「事實」，還是沒有通盤的了解。

　　目前的研究顯示，免疫檢查哨抑制劑在其他癌症，大致上約一到三成的病人有效。其中，對肺癌的研究，已經完成第三期的臨床試驗，得到大約兩成的療效。雖然這樣的成績聽來寒酸，Nivolumab卻已經取得美國食品藥物管理局的核可，用於已經轉移的麟狀上皮細胞肺癌的治療。原因是傳統的化療在這些病人的有效率，還不到10％！而且，更令癌症醫師拭目以待的，是如同黑色素瘤的治療成績，希望這樣的療效是長長久久的。

藥價非常高昂只嘉惠少數病人

　　總結免疫檢查哨抑制劑的現況是三個上市的藥當中，Ipilimumab有美國及台灣用於轉移性黑色素瘤的治療藥證。Pembrolizumab有美國用於轉移性黑色素瘤的治療藥證，但是尚未取得台灣的藥證。Nivolumab已經在美國取得轉移性黑色素瘤及轉移性麟狀上皮細胞肺癌的治療藥證，但是也尚未取得台灣的藥證。Pembrolizumab及Nivolumab有可能繼續取得其他癌症治療的認定、核可。

　　因為媒體廣泛的報導，許多病人及家屬也對免疫檢查哨抑制劑寄予厚望，經常有人詢問。目前，除了黑色素瘤及肺癌有可能以專案方式取得藥物之外，其他癌症目前除了參與臨床試驗之外，並無任何管道取得用藥。此外，因為整體而言，目前這三個免疫檢查哨抑制劑對多數癌症只嘉惠少數病人，藥價卻非常高昂（一劑大約在60－80萬台幣，每二至三週使用一次，至少四劑）；因此，在未來的幾年，如何選擇適當的病人，適當的藥物，才能有效的花錢（cost effective），是重要的研究課題。我們也期望更多、更好的免疫治療藥物的問世。

　　我們在治癌的漫漫長路上，是否真的終於看到隧道口的光？我的答案是肯定而且堅定的！